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在顯徵鏡看癌細胞長大的記者

武漢肺炎解碼

武漢肺炎至今已在全球感染30萬人,奪去逾萬人性命,多國停擺,上億人被禁足。同時在科學界創造了一個「黃金時間」,短短三個月內,估計有超過3,000篇與疫情有關的學術研究和文章在網上期刊或預印(pre-print)網站發佈。本報綜合學者的發現,嘗試摸出這致命病毒的真面目。

自武漢肺炎爆發後,人們經常會將今次疫情與2009年的H1N1流感大流行,以及在香港奪去299條人命的2003年沙士比較。雖然武漢肺炎暫時的傳播廣泛程度比流感大流行低很多,死亡率亦不及沙士,對社會的影響和所造成的恐慌卻是有過之而無不及。綜合各地相關研究,武漢肺炎的可怕之處,正正是因為它集合了流感和沙士的「所長」於一身,令人防不勝防之餘,亦有能力在全球造成大量人命損失。

記者︰關冠麒

雖然武肺病毒的基因排序和入侵細胞的方式與沙士病毒相似,但多個研究顯示,在病情發展以至傳播特性上,兩者有明顯不同的地方。今年1月,港大與廣東疾控中心合作為18位珠海武漢肺炎患者進行持續的病毒量測試,發現他們喉嚨和鼻腔的病毒量,平均在病發後0至2日內就達至頂峯,意味在病發初期,武肺病毒已具有極高傳染力,沙士則一般要到病發後第10日才達頂峯。該份刊登在《新英格蘭醫學雜誌》的研究亦發現,無病徵感染者的病毒量與已發病的患者相若,顯示患者病發前很可能已有一定傳染力。但沙士當年約8,000個病例中,卻幾乎找不到無病徵感染者的個案,病發前傳染他人的可能性極低。

一般隔離措施難阻截

綜合多個研究的統計數字,武漢肺炎的潛伏期(由被感染至病發)平均約為5至6日,而病人的傳染間隔(由被感染至傳染給另一人),一般相隔4至7日。倫敦帝國學院的學者本月初刊登在醫學期刊《刺針》的文章表示,比較此兩個數字以及相關的病毒量數據,感染武肺病毒的病人一般在病發前約一至兩天,已有能力傳染他人,變相形成一段隱形傳播期(無病徵但具傳染力)。學者指出,流行性感冒亦有類此特性,亦正正因為此特性,令一般的隔離措施無法完全阻截流感或武漢肺炎的病毒傳播,令疫情有機會大規模擴散。

雖然國際專家在世衞和中國的聯合考察報告表示,無病徵傳播武漢肺炎似乎相對罕見,而且並非傳播病毒的主要推動力,但其他研究卻披露了不少無病徵傳播的案例。以河南省人民醫院學者在《美國醫學會期刊》刊登的文章為例,一名20歲女子1月10日由武漢抵達河南省安陽市,先後與五名親屬接觸,其後該五人陸續出現病徵並驗出武漢肺炎陽性,但該女子卻一直無任何異常,被隔離期間首次檢驗時更顯示對武漢肺炎呈陰性,覆檢時才確診。

無病徵患者比例難估算

港大微生物學系講座教授袁國勇亦不認同世衞的看法:「如果無病徵係咁罕見,點會搞成咁?」他以鑽石公主號郵輪的九宗回港後確診個案為例,最初亦只得一個有明顯病徵,部份人更一直沒有發病。袁續指,部份患者即使有發病,病狀亦可以輕微得難以察覺,「隨時醫生都冇去睇呀」。由鍾南山牽頭的中國醫療救治專家組曾分析1,099個病例發現只有43.8%人在求診時有發燒,但沙士患者卻近乎百分百出現發燒徵狀。

《美國醫學會期刊》另一份研究表示,截至2月11日中國40,000多個陽性病例中,有近900個(約2%)沒有病徵,但數字未包括潛藏在社區的患者。袁國勇指,除非香港在18區的普通科門診和私家診所,同時做一個大型的社區病毒篩查,否則無從估計整體的無病徵患者比例,但無論數目如何,對人煙稠密的香港都有絕對的傳播風險,「所以如果大家一齊唔戴口罩,一齊唔用酒精搓手液搓手,一陣已經好似何栢良講:一個星期變大邱,四個星期變武漢」。

武漢肺炎的傳播方式雖與流感類似,但兩者的殺傷力不能相提並論。近月的研究普遍估算武漢肺炎的死亡率約為1%以上,而目前的確診死亡率則約為4.1%。這數字雖跟2003年沙士高達9.6%的死亡率有一段差距,但已較2009年流感大流行的死亡率(普遍認為低於0.1%)高最少數十倍,若現時的防疫措施失效,導致武漢肺炎像2009年一樣感染全球10%以上的人口,總死亡人數可能以百萬計。武漢肺炎的重症率與沙士更接近,估計高達15%,亦遠超2009年流感比例。

袁國勇以每年冬季流感作比較,「我哋老人家每年喺冬天都係死幾百個。你𠵱家變咗三、四千個,你話大唔大件事?唔係講玩。如果你接受有咁多人死,接受醫管局癱瘓,急症室瞓晒啲老人家喺度,ICU爆晒連呼吸機都冇,你咩都唔做都得……但你可唔可以接受?」


解鎖入侵 強力連接人體細胞

武漢肺炎的傳播力明顯比沙士強,除了因為兩者的傳播特性不同外,研究亦顯示,兩種病毒入侵細胞的能力亦有巨大差異。

動物細胞表面佈滿多種被稱為「受體」(Receptor)的蛋白質。冠狀病毒要入侵人體細胞,往往需要利用病毒表面的「刺突蛋白」連接到某種受體,才能成功穿過細胞膜進入。生物學界會將受體視為「鎖」,刺突蛋白視為「鑰匙」,一般只有特定的「鑰匙」才能解開特定的「鎖」開門而入。

較早刊登於《自然》雜誌的研究已顯示,武肺病毒的刺突蛋白與沙士一樣,能與存在於人體細胞表面的ACE2受體連接,從而入侵細胞。美國德州大學的學者跟進以上結果,在《科學》雜誌發表研究報告,發現武肺病毒連接ACE2受體的強度,比沙士高10至20倍。研究人員認為,以上發現很可能是武漢肺炎能輕易人傳人的原因之一。

生命周期似沙士 騎劫細胞機能 大量複製

武漢肺炎利用與沙士相同的受體入侵細胞後,細胞內的生命周期有可能與沙士類似。現時正在使用和將會進行臨床測試的治療選項,均針對病毒的生命周期中的不同階段,從而抑制病毒複製。

冠狀病毒入侵人體細胞後,就會展開自我複製的工作。病毒的蛋白會先被拆散分解,從而在細胞內釋放病毒RNA(相等於動物的DNA) ,並製造出病毒RNA複製酶。細胞的各種機能和資源會被「騎劫」,配合病毒RNA複製酶不斷複製病毒RNA,並且製造大量新的病毒蛋白。新的病毒蛋白和新的病毒RNA會在細胞內重組成新的冠狀病毒,並被釋放出細胞外,入侵體內其他細胞甚至傳染其他人。

夏天有利產生抗體 紓緩冬疫

現時香港主要混合使用抗愛滋藥洛匹那韋(Lopinavir)、抗病毒藥利巴韋林(Ribavirin)和干擾素治療武漢肺炎。當中洛匹那韋能阻止病毒製造RNA複製酶,利巴韋林則能假扮病毒RNA的原料Guanosine,令RNA複製酶無法成功複製RNA。但相關的治療效果仍有待驗證,根據《美國醫學會期刊》的報告,新加坡方面曾用洛匹那韋治療五個武漢肺炎重症患者,有三人在三日內情況好轉,減少氧氣治療的需要,當中兩人的鼻腔樣本更在二至五日內轉陰性。但其餘兩個病人的情況卻惡化。

新研發的抗病毒藥瑞德西韋(Remdesivir)被視為新希望。瑞德西韋功能與利巴韋林相似,能假扮病毒RNA的另一種原料Adenosine,從而遏止RNA複製。中國研究員刊登在《自然》的研究顯示,實驗室環境內,瑞德西韋能「非常有效」地控制武肺病毒入侵。美國方面亦曾以瑞德西韋治療當地首個確診患者,病人用藥翌日就立刻退燒,各種症狀得到改善。各地的相關臨床測試仍在進行中。

另外,倫敦帝國學院的研究員聯同一英國人工智能公司,聲稱利用人工智能技術,發現類風濕性關節炎藥Baricitinib有可能阻止武肺病毒入侵細胞,相關結果已在《刺針》刊登。但袁國勇對此發現表示有保留,因類風濕性關節炎很可能會壓抑免疫系統,「咁樣好大鑊,因為你係需要你嘅免疫系統去打嗰隻病毒。𠵱家你打唔到,一停藥(病毒)就出返嚟。」

專家預期,武漢肺炎疫情很大可能會持續多年,因此治療以外,研發疫苗以預防感染病毒亦十分重要。多國團隊正各自研發武肺疫苗,包括港大微生物學系。袁國勇指,疫苗仍在動物測試階段,「去到藥廠數據起碼都要等一年至年半先有。」

雖然藥物和疫苗的研究正如火如荼地進行,袁國勇卻奉勸港人不應抱太大期望,因有關的供應難以滿足全球需求:「就算你做到嗰隻藥有用,你攞唔攞到先?你口罩都攞唔到,你點解會攞到藥呢?就算有疫苗,點解要畀香港先?點解唔係第二個國家先?」

袁國勇認為,要令大部份人對武漢肺炎有抗體,始終要依賴天然免疫。他表示,若夏天後社區沒有病例,港人除下口罩,令病毒互相傳播,被感染的人因夏天免疫系統較好,病情會相對輕微,同時部份人在這過程中會對武肺病毒產生天然免疫力,最終達至七至八成人產生抗體,這樣冬天的疫情就會紓緩,但免疫力較弱的長者則依然會有風險。


中間宿主難尋 禍起武漢 毒從口入

武漢肺炎最初在售賣野味的市場一帶爆發,令人回想起源自蝙蝠的沙士病毒。近兩個月的研究結果顯示,蝙蝠同樣很可能是武肺病毒的宿主,但確實源頭和直接傳到人類的中間宿主仍待查明。

2月刊登在《自然》的研究顯示,武肺病毒的基因排序與來自雲南中菊頭蝠身上發現的冠狀病毒RaTG13相似度高達96.2%,是暫時最相近的品種,與來自其他蝙蝠的類沙士冠狀病毒的相似度亦有78.8%至88.1%,顯示武肺病毒很可能來自蝙蝠。但另一方面,中國科學家刊登在《刺針》的報告指出,由於武漢爆發疫症時正值蝙蝠冬眠的季節,而且華南海鮮市場所售賣的野味種類中並沒有蝙蝠,人類和蝙蝠中間很可能存在一中間宿主。

穿山甲刺突蛋白似武肺

早前曾有中國研究指,蛇很可能擔當此角色,但隨即引起各國專家反對,並指相關研究存有缺陷。另一份刊登在《醫學病毒學期刊》的研究則發現,雖然穿山甲的冠狀病毒與武肺病毒的基因排序的相似度不及中菊頭蝠,但其刺突蛋白的「受體連結結構」(RBD)卻比中菊頭蝠更似武漢病毒。RBD好比鑰匙上的「坑紋」,是決定刺突蛋白可與甚麼受體連接,病毒可以傳染甚麼細胞的最重要部份,因而推論穿山甲有可能就是傳染給人類的中間宿主。但中國《國家科學評論》的分析認為,穿山甲的冠狀病毒與武肺病毒出現相似的受體連結結構,很可能只是在各自的進化過程中巧合形成,兩者未必相關,病毒中間宿主仍然未明。

武漢肺炎的最初爆發點亦有值得商榷之處。官方對外公佈的資料顯示,武漢肺炎最早病例在去年12月8日病發。但根據《新英格蘭醫學雜誌》的武漢肺炎早期傳播研究,12月8日和10日病發的最早兩個案例均沒有到過華南海鮮市場或相關歷史。由金銀潭醫院的研究員撰寫的《刺針》文章,更將最早案例再推前到12月1日,同樣沒有到過華南海鮮市場。

但袁國勇表示,現時的證據仍然明顯指向病毒來源為華南海鮮市場的野味,因為早期案例均主要分佈在市場周邊,以上報告的最早案例很可能並非首個受感染的「零號病人」。但由於市場被關閉前,場內的動物已被清走,並沒有作進一步化驗,袁相信中間宿主將難以追尋。

武漢肺炎由中國蔓延全球,中共近期多次想為自己洗白,模糊病毒來源。袁國勇認為,再爭拗「病毒源頭」已沒有意義,「蝙蝠周圍飛,飛幾百到幾千里遠,你點會講得到?……但疫症爆發(起點)一定係武漢。問題係點解會喺武漢發起先?」

袁國勇表示,2003年珠三角爆發沙士,2013年上海長三角爆發H7N9流感後,他周不時猜測下一個中國大型疫症的發生地點,「原本以為黃河流域北京、天津一帶」,但最終竟發生在中間的武漢,「睇返轉頭,係好reasonable」。他解釋,武漢是中國重要的交通樞紐,是轉機、高鐵以至水運的中心,經濟超高速發展,「有錢自然想長命,食多好多嘢,新發傳染病就梗係會發生」。講到尾,善忘的人類才是瘟疫的罪魁禍首,「係咁㗎,人係好短視,好快忘記痛苦。03年已經叫咗你唔好食野生動物㗎啦」


期刊爆廠 一日處理150份投稿

瘟疫蔓延全球,各國科學家走出象牙塔,短時間內投入大量資源和心力研究武漢肺炎以回應這逼切的社會問題。根據Google Scholar學術論文搜尋引擎,現時已有超過3,000篇與武漢肺炎相關的論文刊登在期刊或預印(Pre-print)網站,增長速度更隨病毒擴散而上升。

極具影響力的美國《新英格蘭醫學期刊》回覆記者查詢指,自1月29日刊登首份有關武漢肺炎的文章後,每天都會收到20至45份新投稿,到3月中更試過一天內處理超過150份投稿。《新英格蘭》的編輯強調,他們仍然堅持每項結果都必須經過同儕評審(peer-review)以及謹慎的編輯步驟,同時因應疫情發展而加速,「以往需時幾星期的過程,要壓縮至在48小時內完成」。

除了傳統的學術期刊外,不少有關武漢肺炎的論文亦會刊登在不經同儕評審的預印網站,例如medRxiv或bioRxiv。這些文章的結果未經同行專家檢視,有較大機會出現錯誤,但此渠道可以讓新發現第一時間向社會分享。

原刊於3月23日香港《蘋果日報》

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